I. Epigenetica și metilarea ADN-ului

Epigenetica se referă la modificările ereditare ale expresiei genelor care nu presupun schimbări în secvența ADN. Cu alte cuvinte este modul în care comportamentul nostru și mediul pot „porni” sau „opri” genele, fără a altera codul genetic propriu-zis. (sursa)

La nivel molecular, metilarea ADN-ului este un proces prin care mici grupări chimice, numite metil (–CH₃) se atașează de molecula de ADN, prin legarea de anumite nucleotide din ADN (de obicei citozinele din secvențe numite „CpG”). Această „etichetă” metilică nu schimbă secvența de bază a genei, însă influențează modul în care celula citește acea genă, prin uurmare poate modifica activitatea genelor – în esență, ele pot acționa ca niște „comutatori” care opresc sau reduc exprimarea genelor. (sursa)

Metilarea ADN-ului

Este un mecanism natural și extrem de important în corpul uman. Iată ce face în mod normal:

Reglează dezvoltarea embrionară – celulele “învață” ce gene să activeze și ce gene să oprească pentru a deveni, de exemplu, celule ale epidermei sau neuroni.
Păstrează amprenta genetică – adică unele gene se activează doar dacă sunt moștenite de la mamă sau de la tată, iar metilarea controlează acest lucru.
Inactivarea cromozomului X la femei – femeile au doi cromozomi X, dar pentru echilibru, unul dintre ei este “închis” prin metilare.
Blochează elemente genetice periculoase – cum ar fi secvențele de ADN care se repetă inutil sau resturi de virusuri vechi, care s-au integrat în genomul nostru de-a lungul evoluției. Aceste fragmente virale „moștenite” pot deveni active și dăunătoare dacă nu sunt controlate. Metilarea le ține „adormite”, ca să nu creeze probleme.

Prin urmare, în acest context, metilarea este o “barieră de siguranță” moleculară împotriva activării genelor nedorite, ajutând celulele să funcționeze corect.

De regulă, metilarea în regiunea promotor a unei gene inhibă exprimarea acesteia (gena este silențiată), în timp ce eliminarea grupării metil (demetilarea) este asociată cu activarea genei.(sursa)

Astfel, epigenetica funcționează ca un „întrerupător” fin pentru gene, fiind esențială în reglarea dezvoltării organismului și în adaptarea la mediul înconjurător și spre deosebire de mutațiile genetice permanente, modificările epigenetice sunt potențial reversibile.

Epigenomul fiecărui individ evoluează în timp. Pe parcursul vieții, factorii de mediu precum dieta, toxinele, stresul și obiceiurile (fumatul, consumul de alcool, activitatea fizică) pot cauza schimbări epigenetice suplimentare. Important, aceste modificări pot fi cumulative odată cu înaintarea în vârstă, dar și potențial reversibile dacă mediul se schimbă.

Metilarea ADN este unul dintre mecanismele centrale ale acestei „memorii” biologice, influențând practic toate organele și sistemele corpului.

Metilarea „benefică” vs. hipermetilarea „nocivă”

Metilarea ADN-ului are două fațete: este esențială pentru funcționarea normală a celulelor, dar poate deveni dăunătoare dacă apar erori.

Metilarea benefică face parte din programul natural al organismului, având rolul de a controla ce gene trebuie „pornite” sau „oprite”, cum am amintit mai sus, când ajută celulele să exprime doar genele potrivite funcției lor și păstrează stabilitatea genetică.

În schimb, hipermetilarea poate fi nocivă și apare atunci când unele gene sunt „închise” în mod greșit, în special genele care ar trebui să ne protejeze.
De exemplu:

Gena BRCA1, care apără împotriva cancerului de sân, poate fi inactivată prin hipermetilare, crescând riscul apariției bolii.
În multe cancere, sunt găsite gene supresoare tumorale (care opresc diviziunea necontrolată a celulelor) cu promotorii blocați prin metilare excesivă.
Dacă o astfel de genă (cum ar fi p16, p53 sau genele specifice colului uterin – FAM19A4/miR124) este acoperită de grupări metil, “închisă”astfel prin metilare, ea nu mai poate “vorbi”, nu se mai exprimă – adică nu mai poate produce proteina care oprește dezvoltarea celulelor anormale.

Ne putem imagina aceste aceste gene ca pe niște frâne biologice: dacă sunt active, ele împiedică formarea tumorilor. Dacă sunt blocate, celulele pot deveni canceroase.

Există și situații de hipometilare (prea puțină metilare) în zone care ar trebui să fie „stinse”, ceea ce permite activarea unor secvențe periculoase și instabilitate genetică.

Studiile arată că atunci când echilibrul metilării este pierdut, pot apărea boli grave: cancer, tulburări neurologice, boli autoimune, osteoporoză, boli cardiovasculare.

Cu alte cuvinte, metilarea ADN-ului este un mecanism delicat: dacă e bine reglat, ne menține sănătoși; dacă e dereglat, poate contribui la apariția bolilor.

Interacțiunea dintre metilarea ADN-ului și modificările histonelor

Histonele sunt proteinele în jurul cărora se înfășoară ADN-ul.

ADN-ul + histonele = cromatină
Structura cromatinei (mai „deschisă” sau mai „închisă”) determină dacă genele dintr-o anumită regiune sunt active sau silențiate. Poate fi:

relaxată (genele sunt ușor accesibile și pot fi active)
compactă (genele sunt „închise” și inactive)

Între metilarea ADN-ului și modificările histonice există o colaborare directă (așa-numitul crosstalk epigenetic). Metilarea ADN-ului așadar, nu acționează izolat, ci face parte dintr-un sistem complex de reglare epigenetică, care include și modificările chimice ale histonelor.

Cum influențează metilarea ADN histonele?

Când o citozină este metilată, proteine speciale (ex. MeCP2, din familia MBD) se leagă de acel segment ADN și atrag enzime care modifică histonele vecine.
De exemplu:

Histon deacetilazele (HDAC) îndepărtează grupările acetil, ceea ce „închide” cromatina.
Histon metiltransferazele pot adăuga grupări metil pe histone, consolidând „tăcerea” genei.
Rezultatul: cromatina devine compactă (heterocromatină), iar gena respectivă nu mai poate fi citită de celulă.

Cum influențează histonele metilarea ADN-ului?

Și inversul este valabil: anumite „etichete” chimice de pe histone pot direcționa enzimele care metilează ADN-ul.
De exemplu:

Markerii H3K9me3 și H3K27me3 (asociați cu cromatină inactivă) atrag ADN-metiltransferazele, favorizând metilarea genelor din acea zonă.
Markerul H3K4me3, asociat cu gene active, blochează interacțiunea cu enzimele de metilare, protejând promotorii genelor active de a fi închiși.

Această comunicare bidirecțională asigură coerența expresiei genelor: genele importante rămân deschise, iar cele care nu trebuie exprimate sunt menținute tăcute.

Concluzie

Metilarea ADN-ului este deci un mod de reglare epigenetică – adică o reglare “peste” informația genetică de bază, fără a o altera direct.

Metilarea ADN-ului și modificările histonelor lucrează împreună ca un sistem fin reglat, care stabilește care gene sunt active și care sunt oprite. Acest mecanism stă la baza identității celulare și ajută celulele să răspundă inteligent la semnalele mediului – stabil, dar adaptabil.

Metilarea ADN este ca un sistem de „etichete” STOP:

Putem să ne imaginăm metilarea ADN ca pe o etichetă “STOP” lipită pe o instrucțiune genetică – celula nu “citește” acea instrucțiune cât timp „eticheta (gruparea metil) este prezentă.

Când e pusă în locul potrivit, menține ordinea și previne activarea genelor periculoase.
Când e pusă pe gene bune (cum ar fi cele care opresc dezvoltarea tumorilor), devine periculoasă, pentru că permite dezvoltarea bolii.

De aceea este important să testăm biomarkerii de metilare: ca să putem ști dacă aceste „etichete STOP” au fost puse acolo unde nu trebuie și să intervenim la timp.

Sursă